摩西山学院

西奈山伊坎医学院的研究人员开发出一种新型艾滋病疫苗，由DNA和重组蛋白组成，由一部分HIV蛋白和另一种不相关的蛋白组成。 这种疫苗在猴子身上进行了测试，结果表明它可以诱导出与艾滋病毒相关的抗体，这种病毒可以导致艾滋病。

研究人员首先确定了病毒的一部分与抗体结合时，会导致病毒和病毒感染细胞的破坏。然后他们设计了一种疫苗，可以诱导这些类型的抗体。这种疫苗设计方法被称为“反向疫苗学”。

研究人员在该病毒上确定的目标称为gp120包膜蛋白的V1V2环。在用gp120 DNA和携带V1V2区域的三种新的重组蛋白的组合接种猴子的研究中，产生了具有许多不同抗病毒功能的抗体。根据今年7月发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的研究，这些抗体的类型与之前的人类临床试验中与艾滋病毒感染率降低有关。

我们的实验室与美国几家研究机构的研究人员一起，在开发抗艾滋病毒/艾滋病疫苗的新方法上工作了十多年。 我们开发的疫苗是安全的，因为它不包含任何对接种疫苗的个体具有传染性的疫苗。 目前发表的研究中，我们发现这种新型疫苗在猴子体内诱导了所需的抗体，强烈表明类似的保护性抗体可以在人体内诱导，并可能在预防HIV感染方面发挥重要作用。—— 西奈山伊坎医学院医学和微生物学教授，该研究的主要作者Susan Zolla-Pazner博士

证明疫苗能在猴子身上诱导抗体是很重要的，因为它表明人类也会有类似的反应。本报告中研究的新疫苗在猴子体内成功产生抗体，这表明该疫苗应继续进行首次人体试验，以确定它是否像在猴子体内一样安全、耐受性好和具有免疫原性。

最近的研究显示，大多数美国人感染了一种来自欧洲的冠状病毒，但这种病毒使中国武汉的病毒停止了在西海岸的传播。

冠状病毒可能首先从欧洲来到美国，在纽约州确诊第一例病例之前，甚至在它到达华盛顿州之前，在纽约人中传播了数周。

西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）对病毒基因组的最新分析显示，正是这种欧洲毒株导致了美国的大部分感染，现在集中在纽约和东海岸，而不是中国最流行的病毒。

第二个病毒株袭击了西海岸，可能是后来从中国抵达的，尽管事实上，一名从中国返回美国的男子是第一个确认感染了COVID-19的美国人。

另外，剑桥大学的科学家发现，有三种不同的病毒株可以解释世界上大多数病例。

现在很清楚的是，冠状病毒在蝙蝠身上出现后，首先从食蚁兽般的穿山甲跳到了人类身上。

DNA研究人员认为，在纽约第一例确诊病例的前几周，病毒在2月中旬之前已经在该市蔓延。基于早期的基因组研究，显示了科学家鉴定的八种不同的冠状病毒，以及它们是如何在世界各地传播的。

旅游数据显示，在冠状病毒疫情开始之际，有340万来自受疫情影响最严重国家的游客进入美国，剑桥大学的研究报告作者称第一个攻击人类的菌株为"A型"

但携带者并没有在中国逗留太久，而是跳到日本、澳大利亚和美国。相反，一种变异的B型病毒出现了，并在中国成为主要的传播媒介，然后转移到欧洲、南美和加拿大。

根据新加坡对冠状病毒患者样本中病毒基因组的分析，仍然有第三株C型病毒在香港、意大利和香港成为COVID-19的主要毒株。

具有相似结构的病毒被分为不同的科，但是每一种特定的病毒都会发展出类似于家谱的株系。这些毒株是在病毒复杂的自我复制过程中产生的。与我们的细胞相比，病毒是原始的。它们被认为不仅仅是一包遗传物质，而是一种活的有机体。

美国彼得·福斯特博士和他的团队发现，英国的B型病毒感染率居高不下，四分之三的样本都是B型病毒。瑞士、德国、法国、比利时和荷兰也以B型为主。

从12月24日到3月4日，冠状病毒的遗传史被绘制出来，揭示了三种不同但密切相关的变异。科学家认为，这种病毒可能会不断变异，以克服不同人群中不同程度的免疫系统抵抗力。

虽然人类、动物和植物细胞都有复杂的机制来产生能量，但病毒颗粒必须劫持这些细胞，迫使它们的机制大量复制病毒的遗传物质。这种特殊的过程会导致突变，而那些恰好有利于病毒生存的突变在每一个宿主体内繁殖并传播，比它们的前辈在免疫系统中表现得更好。

伊坎医学院的研究人员发现，病毒的传播模式略有不同。

虽然剑桥大学的科学家将病毒从中国追踪到美国，但伊坎研究小组毫不含糊地发现，纽约的大多数人（超过15万人感染，占美国病例的大多数）都有一种来自欧洲的病毒。

遗传学家、伊坎学派研究报告的合著者哈姆范贝克尔博士对《纽约时报》说："大多数人显然是欧洲人。"纽约市8.7万多人感染了冠状病毒，其中大多数人都有一种从欧洲来到美国的病毒。

上周公布的旅游数据显示，在疫情爆发之际，有340万来自疫情最严重国家的游客进入美国。美国商务部12月、1月和2月的数据显示，在疫情爆发的最初几个月里，可能有数十万甚至数百万未被发现的冠状病毒病例进入美国，而医学专家仍然不知道疫情的严重性。

世界上第一次听说这种病毒是在去年12月，当时它仍然局限于中国，而且主要是在震中武汉。研究人员称，在全球发现新病例之前，病毒可能已经通过无症状患者离开了中国边境。

1月下旬，在大流行于2月在欧洲爆发之前，欧洲开始出现孤立病例。

旅行数据显示，在特朗普总统1月31日颁布旅行禁令之前，有759493人从中国进入美国有3402人来自意大利，418848人来自西班牙，约190万人来自英国。

医学专家说，目前还不清楚有多少旅客感染了病毒，但很可能有些人没有出现症状。近年来，随着航空旅行的激增，使得这种流行病得以像以前那样传播，一些官员怀疑病毒的真正影响发生得比他们意识到的要快。

特朗普因在美国案件开始激增时没有推出广泛的测试计划而受到批评。

世界各地的研究人员正在对至少8种病毒株进行跟踪，利用基因检测工作来显示病毒是如何传播的。

专家说，这种病毒的变异似乎非常缓慢，不同毒株之间的差别很小，而且没有一种毒株比另一种毒株更致命。他们还补充到，随着菌株的进化，它们似乎不会变得更加致命。

科学家们同时表示，尽管阴谋论错误地宣称这种病毒是在实验室制造的，但病毒的基因组显示它是从蝙蝠身上开始的。

专家分析了在美国各地的冠状病毒患者身上发现的病毒的基因组。

一项新的基因组分析显示，从东方返回的旅行者在西方沿海地区传播，但从欧洲进入的一种病毒最严重。

剑桥大学的第二项研究也证实，COVID-19在全球有三种不同的变异。

背景

精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）仅驻留在细胞核中，其多肽链由其他蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）共有的催化核心序列组成。作为I型PRMT的成员，PRMT6催化甲基从辅因子S-5'-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）转移至其底物的精氨酸残基，从而为翻译后修饰的产物提供单甲基化或不对称的二甲基精氨酸残留物。除了特征明确的组蛋白底物H3R2（组蛋白H3精氨酸2）外，非组蛋白（例如HIV Tat，HMGA1a和DNA聚合酶β）也是PRMT6底物。

PRMT6的底物过表达和甲基化过高与多种癌症有关，例如前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤和结直肠癌。强效的，选择性的和细胞活性的，可逆或不可逆PRMT6抑制剂可能是研究细胞过程，或用作药物发现中的先导化合物的有用化学工具。目前已经开发了几种PRMT6的小分子非共价抑制剂，但是迄今为止尚未报道PRMT6的共价不可逆抑制剂。

共价不可逆抑制剂在临床上发展迅速，近年来频繁成为FDA批准药物。它们可以形成几乎没有解离（或无限的停留时间）的抑制剂-靶标加合物。这种连续的作用方式可以提供更长的药效持续时间，而无需保持抑制剂的高暴露。

西奈山伊坎医学院与多伦多大学的研究人员合作，基于PRMT6与MS023（之前报道的I型PRMT抑制剂）结合的晶体结构，设计并验证了第一个PRMT6共价抑制剂——MS117（化合物4），并设计了两个对照化合物5和7。质谱分析、动力学研究及小分子-蛋白共晶结构表明，化合物4是一个PRMT6共价抑制剂。此外，进一步的生化测试表明，化合物4相对其他甲基转移酶对PRMT6具有高选择性，且在细胞中能有效抑制PRMT6。

设计依据

研究人员比对PRMTs的蛋白质序列，并确定Cys50是位于PRMT6底物结合位点的唯一半胱氨酸残基，其他PRMT在其底物结合位点中缺少Cys50这一半胱氨酸残基。并且，值得注意的是，Cys50的硫醇到MSO23苯环间位碳的距离约为4.9，这样的距离适合引入一个丙烯酰胺基团作为迈克尔加成受体与Cys50的硫醇形成共价键。

图1 PRMT6与MS023结合的共晶结构及MS023、共价抑制剂4、对照化合物5、7的化学结构

结果

图2 化合物4和5强有力抑制PRMT6，化合物7活性大大减弱

图3 化合物4以时间依赖性方式抑制PRMT6，是一种不可逆抑制机理，而化合物5未显示时间依赖性关系，为可逆抑制剂

图4 MS分析检测到化合物4-PEMT6复合物，而化合物5和7未检测到

图5 共晶结构显示了化合物4与PRMT6的共价结合；MS023、化合物4与PRMT6有类似的结合模式

图6 化合物4与22个蛋白质赖氨酸甲基转移酶，3个DNA甲基转移酶及8个PRMTs反应活性测试，以考察其选择性

（蓝色为10μM，灰色为50μM）

表1 化合物4、5、7的亚型选择性测试结果

图7 细胞水平测试化合物抑制PRMT6依赖性的H3R2不对称二甲基化（HEK293细胞系）

图8 细胞水平测试化合物对PRMT1依赖性的H4R3不对称二甲基化作用的抑制活性（MCF7细胞系）

图9 细胞水平测试化合物抑制PRMT3依赖性的H4R3不对称二甲基化作用，其中SGC707为PRMT3选择性抑制剂

图10 细胞水平测试化合物抑制PRMT4依赖性的BAF155不对称二甲基化作用，其中TP064为PRMT6选择性抑制剂

图11 化合物4、5、7在MCF-7、PNT2、HEK293T细胞系中均无细胞毒作用

总结

研究人员开发出了第一个PRMT6共价抑制剂，但化合物体外局限的实验结果无法推进其进一步的体内药效学验证。总体而言，化合物4、5和7仅仅是一套用于生物医学界研究PRMT6生物学功能和与之疾病关联的有价值的工具化合物。此外，该发现也为研究界开发下一代改良的PRMT6共价抑制剂铺平了道路。

PRMTs临床候选物的开发道阻且长。

参考文献

YudaoShen et al. Discovery of a First-in-Class Protein Arginine Methyltransferase 6 (PRMT6)Covalent Inhibitor. J. Med. Chem, 2020. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00406.

耶稣在锡安山上留下了他的脚印，并在他死前一周从橄榄山进入耶路撒冷，所以这两座山成为犹太教和基督教的圣地。但在耶路撒冷的远处，在一座山顶上，有一个人非常渴望耶路撒冷，以至于他从来没有进过耶路撒冷。它是约旦著名的宗教圣地：尼泊山。

站在山顶上，望西，死海和河谷尽尽收眼底。在晴朗的日子里，你还可以看到耶路撒冷教堂的尖顶，约旦河西岸的圣城，和耶稣的诞生地伯利恒。有人说摩西很伤心，他创立了犹太教，但从未踏入耶路撒冷，他在泥泞的山上度过了生命的最后几天，传说他活到120岁，最后葬在这里。但在后人看来，耶路撒冷似乎是一个悲剧。但是，尼波山闻名于世，每年都吸引着大量的宗教信徒和西方游客来崇拜和观光。

山顶上的古代教堂建于公元前4世纪早期，旁边是建于公元531年的几座带有马赛克绘画的坟墓和一座古老的基督教教堂。但是最引人注目的是钢制的蛇形十字架，它象征着摩西的魔杖，由意大利罗伦萨人吉安尼·凡陶尼在1984年建造，这条巨大的蛇形十字架已经成为奈伊山不可或缺的地标之一。

它朝西望去，死海和约旦河谷就在它的鼻子底下，但是那些河谷荒凉干燥，只有一点点绿色。有人说，尼伯山的摩西时代已经消失在历史的长河中，古老的遗迹已经被淹没。传说摩西带领以色列人从埃及来到尼波山，为了拯救十二个犹太部落的生命，摩西在炎热的沙漠里用棍子打石头，得到了泉水。虽然救了他们的命，却违背了上帝的旨意，上帝告诉他只有几声喊叫才能得到水，但摩西没有。所以耶和华拒绝越过约旦河，尽管摩西的请求，他一辈子都没有来到圣城耶路撒冷，他只能从泥泊山上眺望迦南。

虽然尼坡山上的历史遗址几乎消失了，但后来又增加了摩西升天的石碑和其他历史雕刻，其中一块石碑上刻有教皇保罗二世拜访尼波山的题词，正是证实了尼波山是摩西升天的地方。后来，基督教公认为圣地，世界闻名，但对摩西来说也是一个悲哀的地方。

山顶的教堂还具有马达巴最独特的艺术符号，马赛克装饰给古代的教堂带来了一些活力，虽然它精致细腻，但经历了漫长的历史沧桑之后，教堂和十字架都面对着荒凉的风景，但3500年前，那里有森林和泉水，富含水和植物。但是随着时间的流逝，三千年后，圣泉已经干涸，流向彼特拉的山河也完全干涸，远处的死海正在消失，约旦河不再开放，耶路撒冷的圣地被摧毁，饱受战争蹂躏，至今仍存在争议。

圣凯瑟琳修道院位于东西方交通要道上的西奈半岛摩西山麓，即西奈山（Mount Moses）脚下，是4～6世纪时到西奈避难修道的修士们为纪念为信仰献身的姑娘凯瑟琳而修建的。西奈半岛历来是兵家必争之地。

从公元6世纪后，西奈几经战火，但圣凯瑟琳修道院却完好无损。无论是在阿拉伯人入侵、-东征，还是在奥斯曼帝国统治、拿破仑侵略，乃至当年以色列占领时期，修道院都没有受到破坏，成为当地最富盛名的修道院之一。　

修道院的规模很大，从外表看就像一座古城堡。修道院的主教堂是一座长方形的石灰岩建筑，教堂入口的木门取材于黎巴嫩雪松，门上有动物、鲜花和树叶的浮雕，是一位拜占庭艺术家的杰作。门楣上的希腊语铭文写道：“这是通向上帝之门，正义将由此进入。

除了主教堂外，修道院内还保存了不少珍贵文物，如2000幅圣画藏品，包括希腊文、阿拉伯文、土耳其文、波斯文、拉丁文、亚美尼亚文、科普特文等12种文字的近3000份手稿。

其中还有世所罕见的最古老的《圣经》译本———公元5世纪古叙利亚文的《摩西五经》、古代哈里发和苏丹向修道院颁发的诏书、法令等。　　

值得一提的是，修道院内还有一座特殊的建筑——公元1106年，埃及法蒂玛王朝的统治者欧麦尔别出心裁地派人在修道院内修建了一座欧麦尔清真寺，但清真寺今天已不再被使用，它已成了犹太教、基督教和伊斯兰教和睦相处的象征，被赋予一种新的特殊价值。